El cáncer de páncreas no es uno de los tres tumores más frecuentes, pero es uno de los tumores con peor pronóstico y mayor mortalidad. De hecho, ya es eso tercera causa de muerte en los EE. UU. con 45.000 muertes al año, justo detrás de los cánceres de pulmón y colon. Además, generalmente es un tipo de tumor (aunque esto depende de varios factores) que generalmente no responde bien a la terapia.
Pues bien, un equipo de investigadores de diversos centros nacionales e internacionales, incluido el CNIO y el Instituto Ramón y Cajal de Investigaciones en Salud (IRYCIS), liderado por Mariano Barbacid, Jefe del Grupo de Oncología Experimental AXA, ha logrado avances significativos en la terapia del cáncer de páncreas. En particular, han recibido una regresión completa de los adenocarcinomas ductales pancreáticos avanzados.
¿QUÉ ES EL ADENOCARCINOMA PANCREÁTICO DUCTAL?
Para comprender su relevancia, primero hay que saber que existen diferentes tipos de cáncer de páncreas y que no todos son iguales. En general, podemos hablar de tumores endocrinos por un lado y tumores exocrinos por otro. Recordemos que el páncreas Es un órgano que tiene una doble función:
– Órgano endocrino: segrega hormonas como la insulina, el glucagón y la somatostatina.
– Órgano exocrino: segrega enzimas hacia el tracto digestivo, también tiene una función digestiva en la que libera enzimas hacia el tracto digestivo.
Por lo tanto, el páncreas tiene diferentes tipos de células con diferentes funciones, y puede haber diferentes tipos de tumores según el origen celular. Nosotros también:
- Tumores endocrinos: de las células de los islotes, son mucho más raros que los tumores exocrinos.
- Tumores exocrinos. Ustedes son la mayoría. Estos a su vez pueden ser adenocarcinomas, carcinomas adenoescamosos, carcinomas de células escamosas, carcinomas indiferenciados y carcinomas de células en anillo. El más común es el adenocarcinoma. Se llama ductal, que proviene de los conductos del páncreas.
¿QUÉ HAS LOGRADO?
Dr. Barbacid ha curado los adenocarcinomas ductales (que constituyen el 80-90% de todos los tumores pancreáticos exocrinos) en ratones. Es un tipo de tumor con una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 7%. Por lo tanto, estamos ante un avance significativo en lo que respecta a la mayoría de los tumores de páncreas, y especialmente a una forma bastante agresiva y refractaria (que no responde a los tratamientos habituales).
Mariano Barbacid, Marta Puyol y Alfredo Carrato. Imagen de La Razón.
¿CÓMO LO HICISTE?
En el artículos, publicado esta semana en Cancer Cell, explica cómo, al actuar sobre dos moléculas simultáneamente, hicieron desaparecer por completo estos adenocarcinomas por PRIMERA VEZ en un modelo experimental (ratón).
Estas dos moléculas son las factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y c-RAF quinasa.
Se sabe que la mutación que causa cáncer en el oncogén K-RAS ocurre en el 95% de los adenocarcinomas ductales pancreáticos. Te recordamos que el Dr. Barbacid participó en el aislamiento y clonación del primer oncogén humano en 1982, una mutación del protooncogén H-ras.
Ras es una familia de pequeñas proteínas que se encuentran dentro de la membrana celular y juegan un papel muy importante en el crecimiento y desarrollo celular. Si simplificamos mucho, podemos decir que tiene que estar activo cuando se requiera crecimiento celular y luego desactivado para que no haya un crecimiento descontrolado. Cuando se activa Ras, envía señales desde la membrana celular al núcleo celular (cascada de señales) para “encender” o “apagar” ciertos genes relacionados con la proliferación celular.
Desafortunadamente, no se ha desarrollado ningún fármaco contra este oncogén. Por lo tanto, debe buscar formas alternativas de bloquear este proceso. Por este motivo, el equipo del CNIO se propuso investigar el potencial terapéutico de las dos moléculas EGFR y c-RAF antes mencionadas, que intervienen en la señalización de las oncoproteínas KRAS. La activación de EGFR a su vez activa las proteínas RAS. Y c-RAF es una proteína que es activada por RAS (lo que significa que es otro paso en la vía de señalización de RAS). En resumen, este grupo de investigadores ha intentado bloquear una molécula “por encima” de RAS y otra “por debajo” porque no se pueden fabricar fármacos contra el RAS.
¿Y por qué no intentar bloquear el EGFR que es más alto y si no está activado podríamos pensar que RAS ya no está activado? Este enfoque ya se ha probado y de hecho existen inhibidores de EGFR en la clínica, pero no han tenido buenas, o al menos no tan buenas, reacciones en los pacientes como se esperaba. En todo esto, el grupo CNIO consideró combinar la inhibición de EGFR con c-RAF para ver si se podría lograr un enfoque terapéutico más efectivo de esta manera.
Para llevar a cabo el estudio, el grupo de trabajo ha desarrollado durante los últimos cinco años un modelo de ratón modificado genéticamente en el que se indujeron mutaciones en KRas y Trp53. En estos ratones, una ablación (eliminación) de Egfr y c-Raf (ver gráfico).
RESULTADOS
El bloqueo simultáneo de EGFR y c-RAF no solo ralentizó el crecimiento tumoral común en estos modelos experimentales, sino que sobre todo también se observó desaparición completa del tumor En unas pocas semanas. Además, los efectos secundarios fueron menores y prácticamente se limitaron a afecciones de la piel como dermatitis y caída del cabello, similares a los efectos secundarios conocidos de los inhibidores de EGFR comerciales. Estos efectos se lograron en el 50% de los ratones.
Por otro lado, la terapia también se probó en modelos de pacientes con cáncer mantenidos en ratones inmunodeficientes, observándose un efecto terapéutico en nueve de cada diez casos. Estos modelos se conocen como xenoinjertos derivados del paciente o PDX. Básicamente, están replicando el tumor de un paciente en un modelo de ratón que no tiene defensas ni sistema inmunológico.
FUTUROS RETOS
Como comentamos anteriormente, los inhibidores de EGFR como Erlotinib (Tarceva®), gefitinib (Iressa®) o Afatinib (Giotrif®), pero aún no c-RAF, por lo que ese es el primer objetivo a alcanzar. Cuando esto se logra, se estima que la combinación de los dos inhibidores previene la proliferación del 90% de los tumores pancreáticos. Según el propio Barbacid, la tecnología conocida como “Degron Chemistry” podría ayudar a lograr resultados similares en la investigación clínica que en la investigación experimental al inhibir el EGFR y descomponer el c-RAF.
Por otro lado, dado que se logró la reversión del tumor en el 50% de los ratones, está claro que se necesita más investigación para descubrir objetivos adicionales con el fin de lograr la regresión completa de todos los tumores pancreáticos.
CONCLUSIÓN
Como siempre, hay que tener mucho cuidado y que estos estudios no creen falsas esperanzas. Este estudio representa un gran avance, ya que abre una nueva vía muy clara para la terapia futura en un plazo no demasiado largo. Pero siempre debes recordar que nadie que lea esto puede creer que puede pedirle a su médico el próximo mes que te trate con estos avances.
