fuente: Bernardo D et al. Immunol de las mucosas. 2018 Jul; 11 (4): 1114-1126.
doi: 10.1038 / s41385-018-0030-7. ((https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29743615)
Autor:
David Bernardo, Grupo de Investigación en Inmunología Intestinal. Hospital Universitario de La Princesa e Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IIS-IP), red del Centro de Investigaciones Biomédicas en Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD). Madrid, Diego de León 62. 28006. España. Correo electrónico d.bernardo.ordiz@gmail.com
Muchas gracias:
Los autores de este artículo agradecen las críticas y sugerencias que el Dr. Elizabeth R. Mann (Universidad de Manchester) y el Prof. William W. Agace (DTU Copenhagen & Lund University). Esta investigación ha sido financiada en parte por el Ministerio de Economía (SAF2014-56642-JIN), el Instituto de Salud Carlos III (PIE13 / 00041; EHD16PI02), la Asociación Española de Gastroenterología (Becas para Nuevos Investigadores 2016 y 2017) y la Comunidad de Madrid (Programa Garantía Juvenil 2015 y 2016).
Resumen
Después de desarrollar mi carrera investigadora durante 6 años en el Imperial College London y el St. Mark’s Hospital en Londres, en mayo de 2015 decidí volver a trabajar en España como coordinadora del laboratorio de investigación en inmunología intestinal, que forma parte del departamento de investigación en salud del intestino inflamatorio. es el instituto del Hospital Universitario de La Princesa (IIS-IP) y el CIBERehd.
Si bien no fue nada fácil abrir un nuevo laboratorio desde cero, el apoyo de todo el servicio de gastroenterología de dicho hospital en general y del departamento de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) en particular hizo que mi regreso a España fuera mucho más fácil desde el rutina. Por eso me siento especialmente orgulloso de este estudio, que se ha realizado íntegramente en España y que espero sea el inicio de muchos otros trabajos que podamos publicar desde nuestro centro.
En este estudio nos centramos en caracterizar los macrófagos (MΦ) del intestino, ya que son las células presentadoras de antígenos más abundantes en la mucosa intestinal humana. Aunque el MΦ es esencial para mantener los mecanismos de tolerancia inmunitaria en enfermedades no inflamatorias, estas a su vez ayudan a fortalecer las respuestas inmunitarias durante los procesos inflamatorios. Sin embargo, la mayor parte del conocimiento actual sobre la biología del MΦ intestinal se ha obtenido de modelos de ratón, por lo que se desconoce su fenotipo y función en el intestino humano. Para ello, obtuvimos biopsias intestinales de controles sanos así como de pacientes con EII (tanto enfermedad de Crohn como colitis ulcerosa) que fueron hospitalizados para colonoscopia. Las biopsias se procesaron en el laboratorio para obtener suspensiones celulares que se caracterizaron por citometría de flujo. M + intestinal humano se identificó (dentro de la fracción de leucocitos no doblete viable) como células CD45 + HLA-DR + CD14 + CD64 +. Lo primero que vimos es que, a diferencia de otros estudios que miran a MΦ como una unidad, estos se pueden dividir en subpoblaciones según los niveles de expresión de CD11c, CCR2 y CX3CR1. De hecho, la fracción CD11caltoCCR2 + CX3CR1 + presenta un fenotipo muy similar al de los monocitos circulantes clásicos (CD14 +), por lo que los consideramos monocitos recién llegados a la mucosa. Por el contrario, existe otra población con el fenotipo CD11c-CCR2-CX3CR1 que se asemeja a los residentes MΦ, nuevamente existe una tercera población intermedia o transitoria CD11cmedianoCCR2 +/- CX3CR1 +/- entre las dos anteriores. Las células CD11calto (similares a los monocitos) también fueron proinflamatorias y produjeron IL-1? tanto de forma espontánea como en respuesta a LPS. Por el contrario, la población CD11c produce la citoquina inmunosupresora IL-10 tanto de forma espontánea como en presencia de LPS, mostrando la población CD11c media un fenotipo y función entre los dos primeros. Al examinar la mucosa de pacientes con EII activa (tanto EC como CU), pudimos observar cuán específica era la población proinflamatoria CD11calto, la población de macrófagos que se estaba expandiendo en este tejido, a diferencia de las poblaciones CD11cmedium o CD11c, que no mostraron diferencias con la mucosa no inflamada de estos pacientes ni con los controles sanos. A su vez, también mostramos cómo la población tolerogénica CD11c productora de IL-10 se origina a partir de monocitos CD14 + circulantes después de haber sido condicionados por la mucosa intestinal. Finalmente, descubrimos que los monocitos se infiltran en el tejido de una manera dependiente de CCR2, cambiando este mecanismo en pacientes con EII activa.
En resumen, en este artículo hemos mostrado cómo la MΦ del intestino humano se puede diferenciar en subpoblaciones con fenotipos y funciones claramente diferenciadas. De esta forma, los monocitos CD14 + circulantes se infiltran constitutivamente en la mucosa intestinal de forma dependiente de CCR2 como células proinflamatorias (CD11caltoCCR2 + CX3CR1 +). En el tejido, las células están condicionadas por el microambiente intestinal para diferenciarse en la dirección de M intermedia o transicional (CD11cmedianoCCR2 +/- CX3CR1 +/-) y finalmente en la dirección de MΦ tolerogénica (CD11c – CCR2 – CX3CR1–), que mediar la homeostasis intestinal. Sin embargo, este proceso se modifica en el tejido inflamado de pacientes con EII activa, donde hay principalmente un aumento de la migración de monocitos hacia la membrana mucosa, pero donde no completan su diferenciación a MΦ tolerogénico, sino que se acumulan como células promotoras de inflamación. que apoyan la respuesta inmune se amplifican. Por tanto, para identificar los mecanismos que i) median en el reclutamiento de monocitos en la mucosa; y ii) su posterior diferenciación en MΦ tolerogénica podría ayudarnos a desarrollar nuestras estrategias inmunomoduladoras en la EII.
