Soy Marina Bárcena, doctora en Investigación Biomédica en 2018 por la Universidad de Navarra, y les voy a contar un estudio que publicamos recientemente en la revista. “Intestinos”. Este trabajo se realiza en el Departamento de Hepatología Centro de Investigación Médica Aplicada de la Universidad de Navarray fue dirigido por el Dr. Maite García Fernández-Barrena y el Prof. Matías Ávila lideran conjuntamente.
¿CUÁL ES EL TRABAJO?
En este trabajo hemos descrito nuevos mecanismos que están implicados en la activación de las células del estroma hepático y juegan un papel clave en el desarrollo de la fibrosis hepática. Además, pudimos desarrollar un fármaco que bloquea específicamente estos mecanismos y, por lo tanto, puede reducir la fibrosis hepática en varios modelos experimentales. También pudimos utilizar un modelo experimental novedoso (en colaboración con un grupo de investigación del Universidad de Newcastle, Reino Unido), lo que nos permitió probar el fármaco en tejidos hepáticos obtenidos de diferentes pacientes. Esto nos ha servido para validar los resultados previamente encontrados en modelos experimentales de laboratorio en muestras humanas.
¿Qué es la fibrosis hepática y cómo se desarrolla?
La fibrosis hepática ocurre cuando el hígado sufre un daño persistente, que puede tener una variedad de orígenes, como el abuso de alcohol y una dieta rica en grasas o infecciones por el virus de la hepatitis C. Este daño desencadena la activación de algunas células hepáticas más pequeñas, que son células estrelladas del hígado o células estrelladas. Estas células funcionan, en condiciones “normales” (en un hígado sano), para acumular el exceso de vitamina A, pero cuando se activan comienzan a multiplicarse y producen una matriz extracelular para proteger al hígado del daño que sufren. Esta acumulación de matriz extracelular es el fenotipo más característico que define la fibrosis hepática. En una situación no patológica, las células estelares se desactivan o mueren cuando ya no se ejerce el daño y se revierte la fibrosis hepática. Sin embargo, en una situación patológica o crónica, esta fibrosis se vuelve permanente y afecta negativamente el funcionamiento del hígado, destruye su estructura interna, cambia su capacidad de regeneración y, por tanto, impide su correcto funcionamiento. Esta situación patológica puede poner en peligro la vida de los afectados. Además, la fibrosis del hígado favorece el desarrollo de cáncer de hígado, cuya mortalidad es muy elevada. Es importante recordar que la fibrosis hepática en sí misma no causa síntomas a menos que ya se encuentre en una etapa muy avanzada de no reversión conocida como cirrosis hepática. Además, en la actualidad no existen tratamientos efectivos para el alivio de la fibrosis o cirrosis del hígado.
CONCEPTO DE REGULACIÓN EPIGENÉTICA
La regulación epigenética es un concepto relativamente nuevo. Si vamos a la gran Wikipedia y buscamos “epigenética”, primero describe que el término proviene del griego epi en o sobre genética. El término fue acuñado por Conrad Hal Waddington en el 1942 referirse al estudio de las interacciones entre Genes y medio ambiente producido en organismos. Otra definición comúnmente utilizada es la que define la epigenética como cualquier mecanismo que regule la expresión de genes sin introducir modificaciones en la secuencia de ADN. Si bien todas estas definiciones ya nos están ayudando a comprender mejor qué es la epigenética, para alguien que las escuche por primera vez, me gustaría decir que son las pautas o reglas por las que leemos algo que está escrito. En el caso del texto, estas pautas pueden ser la forma de leer el texto: de izquierda a derecha o viceversa, de arriba a abajo o viceversa, todas las palabras o palabras omitidas, oraciones repetidas u oraciones omitidas, etc. ADN simbolizado) permanecería igual, mientras que los patrones de lectura (marcas epigenéticas) harían que el mensaje cambiara a medida que se lee (lo que da como resultado una expresión génica diferente).
Otro aspecto muy importante de la epigenética es su dinámica. Esto puede cambiar rápidamente en respuesta a estímulos externos en las células, lo que hace que las células reaccionen de manera diferente según los estímulos ambientales que reciben.
Ahora me centraré en dos mecanismos epigenéticos específicos, a saber, la metilación del ADN y de las histonas. La metilación es la adición de grupos -CH3-metilo. En el caso del ADN, este grupo químico se agrega a los nucleótidos de citosina (C), que llevan un nucleótido de guanina (G), comúnmente conocido como dinucleótidos CG. En el caso de las histonas, la metilación tiene lugar en los residuos de lisina y arginina. Estas modificaciones epigenéticas y muchas otras son llevadas a cabo por una serie de enzimas que están contenidas como “enzimas epigenéticas” o “modificadores epigenéticos” y que contienen no solo las enzimas “escritoras” de las modificaciones, sino también las enzimas que eliminan tal o cual marca que lo leyeron. En los ejemplos que se acaban de explicar, la metilación del ADN se lleva a cabo mediante enzimas llamadas ADN metiltransferasa, y la metilación de histonas se lleva a cabo mediante enzimas llamadas histona metiltransferasa (transferasa porque transfiere el grupo metilo). El conjunto de marcadores epigenéticos en una región particular del ADN determina la conformación de la cromatina (si es compacta o suelta), así como los puntos de interacción para varios componentes que controlan la maquinaria de transcripción, y determina si los genes contenidos en esa cromatina región son expresivas o no, y en qué medida.
¿QUÉ MECANISMOS EPIGENÉTICOS HAN DESCUBIERTO INVOLUCRADOS EN LA FIBROSIS HEPÁTICA?
En nuestro estudio, descubrimos que el complejo epigenético formado por la histona metiltransferasa G9a y la ADN metiltransferasa DNMT1 juega un papel crucial en la activación de las células estrelladas y en el desarrollo de la fibrogénesis en el hígado. Ya se sabía que estas células se someten a una extensa reprogramación de su expresión génica cuando el hígado está expuesto a daños. Sin embargo, se sabe poco acerca de los “actores epigenéticos más importantes” involucrados en este proceso. Hay que tener en cuenta que el hígado fibrótico generalmente recibe señales de daño que afectan al fenotipo de las células estrelladas modificando su expresión genética. Como expliqué anteriormente, las enzimas epigenéticas juegan un papel clave en esta respuesta a los estímulos ambientales ya que son responsables de modular la expresión de los genes.
Nuestro trabajo proporciona información sobre nuevos actores clave en la reprogramación de células estrelladas en el hígado. Además, pudimos demostrar que estas células experimentan una fuerte reprogramación metabólica en respuesta a estímulos fibrogénicos a través de la estimulación de estos modificadores epigenéticos. La reprogramación metabólica de estas células es un concepto muy nuevo del que actualmente se sabe poco. Pudimos observar que ante los estímulos profibrogénicos, G9a y DNMT1 no solo están involucrados en la regulación de la expresión de genes de matriz fibrótica y extracelular, sino que también están involucrados en la regulación de la expresión de genes de glucólisis / gluconeogénesis. Ambos procesos parecen estar coordinados.
Por otro lado, hemos desarrollado un fármaco que puede bloquear tanto aG9a como DNMT1 (lo llamamos inhibidor dual). Y hemos demostrado que el uso de este fármaco tiene un potente efecto antifibrótico en todos los modelos experimentales que probamos. Es importante destacar que entre los modelos que utilizamos encontramos tejido hepático humano que está expuesto a estímulos profibrogénicos durante días. Este experimento dio resultados muy prometedores ya que observamos los mismos efectos antifibróticos en muestras de hígado humano que habíamos observado previamente en células y en modelos animales. Un aspecto muy importante de los medicamentos es que no solo tienen el efecto esperado, sino que tampoco tienen toxicidad, de lo contrario no podríamos usarlos. Este experimento con hígados humanos nos confirmó que nuestro fármaco no era tóxico.
En conclusión, hemos identificado nuevas enzimas epigenéticas que juegan un papel importante en el desarrollo de la fibrosis hepática y hemos demostrado que su inhibición farmacológica puede ralentizar la progresión de esta enfermedad. También hemos proporcionado evidencia del papel de la reprogramación metabólica en la fibrogénesis hepática y cómo se puede manipular a nivel epigenético para revertir el proceso.
¿CÓMO PODRÍAN AFECTAR LOS RESULTADOS LA PRÁCTICA CLÍNICA?
Hoy en día se necesita urgentemente el desarrollo de terapias antifibróticas eficaces para aliviar los efectos devastadores de la enfermedad hepática crónica, cuya incidencia está aumentando en nuestra sociedad. En nuestro trabajo hemos descrito un enfoque terapéutico novedoso para el tratamiento de la fibrosis hepática con fármacos epigenéticos. Además, es muy probable que estos descubrimientos sobre la fibrosis hepática puedan extrapolarse a otros órganos que también padecen esta patología, como por ejemplo: B. los pulmones o los riñones.
Articulo completo: https://gut.bmj.com/content/early/2020/04/23/gutjnl-2019-320205.long
