El foco principal y la esperanza en la lucha contra la pandemia del SARS-CoV2 son las diversas vacunas que se han desarrollado en un tiempo récord. Sin embargo, no debemos perder de vista que, además de la prevención, también es necesario el tratamiento de la enfermedad.
Como parte de esto, hoy les traemos un artículo de investigación que fue publicado en la revista Science el 25 de enero y ha sido revisado por muchos medios de comunicación. Ya sabes que en CONADEIP nos gusta que los propios investigadores te cuenten lo que están estudiando y descubriendo. Esta publicación fue escrita por el equipo de CONADEIP, pero el Dr. Romel Rosales, coautor del artículo, editado y corregido.
El trabajo fue realizado por científicos de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en Nueva York, varias instituciones en San Francisco, el Instituto Pasteur de Francia, la Universidad de Maryland y la Compañía PharmaMar, todos dirigidos por el Dr. Adolfo García-Sastre, virólogo y codirector del Instituto de Salud Global en el Monte Sinaí.
Este equipo de investigación descubrió que La molécula plitidepsina (aplidina) tiene una fuerte efectividad preclínica contra el SARS-CoV2 y esto a través de la inhibición de la proteína eEF1A en la célula huésped..
Poco a poco vamos.
Cómo empezó todo antecedentes
Este descubrimiento se basa en dos trabajos que ellos mismos publicaron en las revistas en abril y diciembre del año pasado. naturaleza Y. Ciencias, en el que examinaron el interactoma (cómo las proteínas del virus interactúan con las del huésped, es decir, el individuo infectado) del SARS-CoV2 y todos los coronavirus. Estos artículos indicaron que había 332 proteínas de la célula huésped que parecían desempeñar un papel importante en el ciclo de vida viral del SARS-CoV2. Estos estudios probaron 47 medicamentos existentes que se sabía que modulaban la actividad de algunas de estas proteínas, y se observó que algunos de ellos tenían una buena actividad antiviral en cultivos de SARS-CoV2. Los fármacos con mayor actividad antiviral fueron los que se dirigieron a la maquinaria de traducción celular.
Cuando el coronavirus SARS-CoV2 está en nuestras células, se hace cargo de la maquinaria de traducción eucariota para producir sus propias proteínas virales. Recuerde, la traducción es el proceso por el cual la célula produce proteínas a partir de la información transportada por el ARN mensajero. Por tanto, los inhibidores de la traducción son candidatos a potentes efectos antivirales.
Entre los inhibidores de la traducción se encuentra la molécula plitidepsina. En particular, la plitidepsina es un inhibidor de la proteína eEF1A (factor de elongación 1 alfa 1). La función de esta proteína durante la traducción es ayudar a que los aminoácidos lleguen al ribosoma de la mano con el ARN de transferencia que se incorporará a la proteína que se está formando (una proteína es una cadena de aminoácidos). Lógicamente, si bloqueamos este proceso, la proteína no se producirá. Si no se producen proteínas, no se producen nuevos virus. La plitidepsina también es una molécula que ya ha sido aprobada con restricciones para el tratamiento del mieloma múltiple y que también ha superado un estudio clínico de fase I / II de Pharmamar para el tratamiento de Covid-19. Actualmente se encuentra en el estudio de fase II / III.
¿Qué encontraron y cómo lo hicieron?
Con esto en mente, los investigadores decidieron estudiar la actividad anti-Sars-CoV2 de la plitidepsina y compararla con la de Remdesivir, otro agente antiviral ya aprobado para su uso contra COVID-19 en la práctica clínica.
Comenzaron estudiando la actividad antiviral de plitidepsina en un cultivo de células de riñón de mono (“células Vero E6”). Después de observar que la actividad era significativamente más eficaz que otros fármacos que también inhibían proteínas de la maquinaria de traducción eucariota, lo probaron en un cultivo de células humanas (“células HEK293T”). Los resultados mostraron que la eficacia antiviral era incluso mayor y 27,5 veces mayor que la del remdesivir. El siguiente paso fue probar la actividad antiviral en células pulmonares humanas (neumocitos humanos; “células similares a neumocitos”). Como puede ver, se trata de acercarse cada vez más a la situación real del paciente. Los resultados fueron muy buenos e indicaron que la plitidepsina tiene una fuerte actividad contra el SARS-Cov-2 en neumocitos humanos.
Estas curvas muestran la actividad antiviral de plitidepsina y remdesivir en las tres líneas celulares explicadas en el texto.
Paralelamente, los autores evaluaron la citotoxicidad de la plitidepsina. Dicho esto, sería inútil tener un potente antiviral si no solo mata al virus sino que también mata nuestras células. Los datos experimentales parecen indicar que la plitidepsina tiene un efecto citostático no citotóxico en las células humanas. Es decir, no mata las células humanas, pero detiene temporalmente su crecimiento.
Como se mencionó anteriormente, la plitidepsina es un medicamento que ya está aprobado para el tratamiento del mieloma múltiple. Por tanto, ya se han establecido el perfil de seguridad y la farmacocinética. La dosis utilizada en los estudios contra el SARS-CoV2 es menor que la utilizada en los estudios clínicos contra tumores sólidos, por lo que la seguridad está bastante asegurada. Con esto en mente, los investigadores encontraron que se puede lograr una mayor concentración en los pulmones de los ratones con una sola dosis. Así que pasaron de las pruebas de cultivo celular a modelos animales, roedores. Utilizaron dos modelos de infección por SARS-CoV2 en ratones y probaron dos regímenes de tratamiento diferentes para plitidepsina. En ambos modelos y con los dos regímenes de tratamiento, los investigadores observaron una reducción muy significativa en la replicación del SARS-CoV2, así como en la neumonía en ratones.
Conclusiones.
Todas las imágenes de este artículo son del documento original.
Sobre el papel
Esta publicación fue escrita por el Dr. Romel Rosales, becario postdoctoral en Dr. García-Sastre en Mount Sinai en Nueva York.
Artículos originales: White KM, Rosales R., Yildiz S., Kehrer T., Miorin L., Moreno E., Jangra S., Uccellini MB, Rathnasinghe R., Coughlan L., Martinez-Romero C., Batra J. , Rojc A., Bouhaddou M., Fabius J. Obernier K., Dejosez M., Guillén MJ, Losada A., Avilés P., Schotsaert M., Zwaka T., Vignuzzi M., Shokat KM, Krogan NJ, García – Sastre A. La plitidepsina tiene una fuerte actividad preclínica contra el SARS-CoV-2 al dirigirse a la proteína del huésped eEF1A. Ciencias. 2021 25 de enero: eabf4058. doi: 10.1126 / science.abf4058. Publicación electrónica antes de imprimir. PMID: 33495306. https://science.sciencemag.org/content/early/2021/01/22/science.abf4058.full
