La incidencia de cáncer de esófago ha aumentado drásticamente en los países occidentales desde 1970. Las causas son variadas, pero se atribuyen principalmente a cambios en el estilo de vida. A diferencia de muchos otros tipos de tumores, las opciones terapéuticas para este tipo de cáncer son limitadas y la esperanza de vida 5 años después del diagnóstico es inferior al 20%.
Soy Lorena Benedetti, investigadora principal del Instituto Francis Crick de Londres (https://www.crick.ac.uk/research/labs/francesca-ciccarelli). Hoy en CONADEIP les cuento el trabajo que hacemos en nuestro laboratorio, que fue publicado recientemente en la revista Nature Communications.
¿QUÉ PROBLEMA BIOLÓGICO QUEREMOS AYUDAR CON LA SOLUCIÓN?
El cáncer de esófago es una enfermedad muy heterogénea a nivel genético. En otros tipos de tumores, los cambios en ciertos genes son comunes en la mayoría de los pacientes, lo que permite utilizar terapias dirigidas con gran éxito. En el cáncer de esófago, sin embargo, los genes alterados son diferentes para cada paciente, lo que dificulta el desarrollo de terapias personalizadas. Además de la heterogeneidad a nivel genético, hay que tener en cuenta que la detección de este tipo de tumor suele realizarse en estadios avanzados, cuando la enfermedad se ha extendido a otras partes del cuerpo, ya que no ocasiona síntomas en etapas tempranas. etapas.
Esto nos llevó a centrar nuestro estudio en identificar posibles vulnerabilidades que podrían conducir al desarrollo de terapias más efectivas.
¿NOSOTROS HICIMOS? LA INTELIGENCIA ARTIFICIAL AYUDA …
Para comprender mejor la enfermedad, decidimos examinar más de cerca los genes que estaban alterados en los tumores de 261 pacientes con cáncer de esófago. Estos pacientes son parte de un proyecto de investigación a nivel nacional en el Reino Unido (OCCAMS, https://www.mrc-cu.cam.ac.uk/research/rebecca-fitzgerald/clinical-studies/occams), que se trata principalmente de encontrar nuevas opciones terapéuticas para estos pacientes. Mi laboratorio tiene un equipo de bioinformáticos que han desarrollado un método basado en inteligencia artificial para identificar nuevos genes que promueven el crecimiento tumoral. Se basa en las propiedades moleculares de genes que ya se sabe que juegan un papel importante en el crecimiento de otros tipos de tumores. En nuestro grupo estudiamos las propiedades moleculares de estos genes. De esta forma, pudimos entrenar el algoritmo para identificar nuevos genes con propiedades similares.
… PERO UNA VEZ NOS DA LOS PRIMEROS RESULTADOS, TENEMOS QUE SEGUIR EN EL LABORATORIO
Si aplicamos este método a los cambios genéticos en estos 261 pacientes, encontramos 952 genes que, en conjunto con otros genes conocidos, ayudan a promover el crecimiento celular. La mayoría de estos genes se modifican en un pequeño grupo de pacientes, o incluso solo en uno de ellos. Con el fin de encontrar nuevas opciones terapéuticas para estos pacientes, decidimos buscar los procesos biológicos con los que se asociaron estos 952 nuevos genes. Esto nos permitió agrupar a los pacientes en seis grupos (Figura 1) que tienen diferentes características moleculares y clínicas. La división de pacientes en subgrupos con características similares (estratificación de pacientes) es muy importante ya que ayuda a seleccionar mejor las terapias adecuadas para cada uno de ellos.
Figura 1. Mapa de calor que muestra los procesos biológicos asociados con los 951 genes modificados genéticamente. En rojo, cuántos de estos procesos se comparten entre pacientes que pertenecen a un grupo en particular.
Para probar si estos genes están realmente relacionados con el crecimiento tumoral, hemos validado algunos de ellos experimentalmente utilizando modelos celulares y hemos descubierto que cambiarlos en realidad promueve el crecimiento celular. Usamos líneas celulares de cáncer de esófago como modelos, pero también células derivadas de lesiones premalignas. En ambos casos, el cambio en los nuevos genes provocó un aumento del crecimiento celular. Pero en ciencia hay que comprobar las cosas una y otra vez de diferentes formas. Para validar aún más nuestros resultados, decidimos revertir el cambio en estos genes y evaluar si esto conduce a una reducción en el crecimiento celular. Eso significaría que existe una dependencia de las células tumorales para que este cambio crezca. Nuevamente, utilizando modelos celulares establecidos o incluso células derivadas de algunos de los pacientes estudiados, encontramos una reducción significativa en el crecimiento celular. Por tanto, podemos concluir con considerable certeza que las células tumorales son susceptibles de tratamiento dirigido a estos cambios.
CONCLUSIONES: Este trabajo nos ha permitido 1) proponer una nueva clasificación para los pacientes con cáncer de esófago basada en cambios a nivel genético y procesos biológicos alterados como consecuencia de estos cambios, y 2) encontrar nuevos puntos vulnerables que podrían ser explotados (en el futuro y con todos los estudios que esto implica) como terapias personalizadas y dirigidas.
Y AHORA QUE HAREMOS?
Hay una enfermedad llamada esófago de Barrett. Es una lesión premaligna que está presente en más del 90% de los pacientes con cáncer de esófago. Sin embargo, solo una fracción muy pequeña de los pacientes con esófago de Barrett desarrollaron cáncer. Desafortunadamente, se desconocen las causas de esta transformación. Actualmente estamos investigando este proceso para encontrar los genes clave para esta transformación. De esta forma, podemos mejorar la detección precoz y sugerir terapias basadas en cambios específicos en cada paciente.
Articulo completo: https://www.nature.com/articles/s41467-019-10898-3.pdf
