Inmunoterapia CAR T: nuevas armas contra el cáncer

Ciencia

¿CÓMO SE HACE?

Dividiremos el proceso en varias fases.

Elección del antígeno y expresión del receptor quimérico.. Lo primero que debe hacer es elegir el antígeno, es decir, el objetivo al que deben atacar los linfocitos T. Buscamos moléculas específicas para el tumor. Por lo general, es difícil lograr una especificidad completa, por lo que es necesario evaluar qué efectos adversos puede tener un antígeno en particular. Como siempre, el binomio riesgo-beneficio se evalúa en medicina.

En la primera generación de CAR Ts, la información que posteriormente se introduciría en los linfocitos T era el ADN que codificaba un anticuerpo monocatenario que reconoce un antígeno tumoral (scFv). Este anticuerpo se une directamente al dominio de señal del receptor de células T, es decir, a la parte que se encuentra en la célula. Sin embargo, no se ha logrado una respuesta clínica correcta. Los linfocitos T del receptor quimérico no se multiplicaron cuando se reintrodujeron en el paciente.

Luego surgieron los CAR Ts de segunda y tercera generación, en los que una segunda señal coestimuladora aumenta la proliferación y supervivencia de estos linfocitos en el cuerpo (ver imagen). Estas moléculas pueden variar; Por tanto CD28, CD137, CD244 …

Una vez que se ha diseñado el receptor quimérico de los linfocitos T, necesitamos inyectarle la información genética para que produzca estos nuevos receptores. Hay varias técnicas para hacer esto y explicarlas que daría para un capítulo de un libro de texto, pero tengamos en cuenta que hay varias formas de hacerlo: Usando virus como si fueran lanzaderas que colocan este ADN en el portador de la T linfocitos. Le dimos al paciente descargas eléctricas a estos linfocitos, creando poros en su superficie para que pudiéramos introducir el material genético …

extensión. Una vez que ha tenido lugar la manipulación genética de los linfocitos T del paciente, estos se expanden y multiplican en el laboratorio hasta que cientos de millones de estos linfocitos T ya están presentes con el receptor quimérico.

Reintroducción de linfocitos T. El paso final es la infusión de las células CAR T en el paciente. Generalmente, los linfocitos T que tiene en su cuerpo se eliminan antes de que se someta a la “reducción de linfocitos” de la quimioterapia. Si todo va bien, los linfocitos T con el receptor quimérico se multiplican en el cuerpo del paciente, reconocen las células tumorales gracias al receptor que hemos fabricado y las matan. Y no solo eso, se perpetuarán dentro del individuo y patrullarán como guardianes en caso de que alguna vez haya otra célula tumoral sobre la que actuar.

Imagen del artículo Haciendo mejores receptores de antígenos quiméricos para la terapia de células T adoptivas. Marcela V. Maus y Carl H. June. Investigación clínica del cáncer abril de 2016

¿FUNCIONA? ¿YA ESTÁ UTILIZADO?

A finales de agosto Aprobado por la FDA estadounidense desde 2017 Kymriah, también llamado Tisagenlecleucel, del laboratorio Novartis, una terapia CAR T para la leucemia linfoblástica aguda pediátrica. en el Octubre de 2017 La FDA aprobó otra terapia CAR T, Yescarta (Axicabtagene Ciloleucel), en este caso de la empresa Kite Pharma, recientemente adquirido por Ciencias de Galaad. En este caso, es para el tratamiento del linfoma no Hodgkin agresivo de células B. Son las dos primeras terapias CAR T aprobadas, pero aún quedan más por llegar. Esto significa, No estamos hablando de algo puramente experimental.En cambio, CAR T ya ha llegado a la clínica, los pacientes “reales”.

En uno estudio clínico En 63 pacientes con Kymriah, el 83% tuvo remisión de la enfermedad después de 3 meses y el 64% continuó la remisión de la enfermedad un año después del tratamiento. También es importante saber que se trata de pacientes a los que se hace referencia como “refractarios”, lo que significa que no respondieron a la quimioterapia. En el última muestra Realizado por Yescarta, el 101% de 101 pacientes recibieron una respuesta completa después de seis meses. Esto significa, El cáncer se fue.

Existen estudios con otros CAR Ts en los que se han conseguido respuestas antitumorales superiores al 90% y, lo que es más importante, en algunos casos la respuesta es permanente. Y hay pacientes adultos y pediátricos que ya no tienen leucemia 4 años después.

¿TIENE EFECTOS SECUNDARIOS?

Prácticamente no existe una terapia que sea absolutamente segura y que no tenga efectos secundarios en ningún paciente. Entonces la respuesta es sí, tiene efectos secundarios, como cualquier terapia. Los más comunes o más importantes son:

Síndrome de liberación de citocinas (SRC). Es muy común, de hecho ocurrió en el 78% de los pacientes en el ensayo clínico de Novartis. Es el resultado de la activación de las células T, por lo que su presencia en realidad indica una respuesta positiva a la terapia. Lo que sucede es que el sistema inmunológico produce grandes cantidades de citocinas para estar altamente activadas. Esto puede provocar fiebre alta, hipotensión o suministro deficiente de oxígeno a los pulmones. La aparición de estos síntomas generalmente ocurre dentro de la primera semana de tratamiento y generalmente es reversible. El medicamento tocilizumab se usa para tratar este efecto secundario. Es un anticuerpo monoclonal que se une e inactiva la IL-6, que se incrementa hasta 1000 veces en este síndrome. Se usa ampliamente para la artritis reumatoide.

Aplasia de células B. En la leucemia de células B, los CAR Ts se dirigen contra estas células B, lo que puede provocar este efecto secundario: destrucción no solo de las células B cancerosas, sino también de las células B normales. Provoca cierto grado de indefensión frente a la infección. Para evitar que esto suceda, se administran inmunoglobulinas por vía intravenosa.

Síndrome de lisis tumoral (TLS). Estas son complicaciones metabólicas que resultan de la degradación de las células al inicio del tratamiento.

Edema cerebral. En mayo de 2007 Continuar informó de la muerte de una persona en el transcurso de un ensayo clínico por este motivo. Y otra empresa Juno TherapeuticsTambién ha informado de la muerte de cinco pacientes por la misma causa. No se sabe por qué ocurre este efecto secundario grave.

FUTURO Y RETOS

Actualmente se está trabajando en la cuarta generación de CAR Ts. En principio, la investigación se lleva a cabo para lograr una mayor especificidad y una reacción antitumoral aún más fuerte. Por otro lado, también se intenta modular la respuesta en el tiempo para evitar un exceso de estos linfocitos T modificados en el organismo cuando ya han cumplido su función. Para hacer esto, intentan construir genes suicidas en los linfocitos para que puedan ser eliminados si es necesario.

También se está investigando el uso de células T modificadas de donantes distintos del paciente en tratamiento.

Uno de los principales desafíos es trasladar el éxito de CAR Ts en neoplasias sanguíneas a tumores sólidos. También será importante controlar sus efectos. Y finalmente, y como es el caso de todas estas terapias novedosas, un aspecto económico-social: ¿Cómo hacer de esta terapia una opción para cada paciente, independientemente de su capacidad económica y ubicación geográfica?