Identifican un gen responsable de la insuficiencia ovárica prematura congénita

Ciencia

La infertilidad humana tiene una variedad de causas y, en muchos casos, no se comprende completamente. Una de las principales causas de infertilidad femenina es la insuficiencia ovárica prematura (PDI, por sus siglas en inglés). Se estima que entre el 1 y el 3% de las mujeres menores de 40 años se ven afectadas. Una vez más, las causas de esta insuficiencia ovárica pueden variar. Se cree que hasta un 20% de los casos son de origen genético.

Aunque están involucrados múltiples genes y vías moleculares reproducciónHay pocos casos en los que se haya establecido una relación causal directa con la infertilidad en humanos. En este trabajo, realizado en el laboratorio del Dr. Alberto M Pendas (Investigador del CSIC) junto con la Dra. Elena Llano (Profesor de la Instituto de Fisiología de la Universidad de Salamanca) en el Centro de investigación del cáncer y en colaboración con Veitia pura del Instituto Jacques Monod (París) describe una mutación candidata que causa insuficiencia ovárica prematura. Se muestra que esta mutación causa realmente un POI y se determina el mecanismo molecular por el cual lo hace.

¿De qué está hecho el descubrimiento?

Los investigadores han logrado identificar una mutación en un gen llamado HSF2BPque conduce a insuficiencia ovárica prematura. Sin embargo, no solo identificaron la mutación, sino también la forma en que esta variante afecta la reproducción. Descubrieron que la mutación provocó cambios en el proceso más característico y decisivo de la gametogénesis, el recombinación meiótica.

¿QUÉ ES LA RECOMBINACIÓN MEIÓTICA?

No hace mucho, en otro artículo sobre esterilidad, explicamos qué es la meiosis. Muy rápidamente, solo hay que recordar que es un tipo de división celular que ocurre durante la formación de gametos (óvulos y espermatozoides) para la reproducción sexual. Su característica principal es que las células haploides se obtienen de una célula diploide (con dos talentos cromosómicos, 2n) en meiosis (con un talento cromosómico, n). Además, esta composición cromosómica no proviene completamente del padre o de la madre, sino que es recombinante, es decir, una mezcla de cromosomas paternos y maternos. los recombinación meiótica Es un proceso fundamental que asegura la unión física de los cromosomas paterno y materno. Además, para su posterior separación, esta unión física crea una diversidad genética sobre la que puede actuar la selección natural.

La recombinación meiótica comienza en las primeras etapas de la meiosis (profase I). En este punto, aparecen roturas de doble cadena de ADN en todo el genoma. La célula repara estas roturas en la misma fase utilizando el cromosoma homólogo como plantilla (en lugar de la cromátida hermana), creando asociaciones entre cromosomas homólogos o Cruces (Cruces). Estos cruces permiten una separación adecuada de los cromosomas homólogos (paternos o maternos) en la primera división de la meiosis (la mejor manera de separar fielmente las dos copias de unidades casi idénticas es emparejarlas antes de la separación).

¿CÓMO LO HICISTE?

Bueno, lo primero que debes saber es que lo que vas a leer en los próximos tres o cuatro párrafos es en realidad Más de cinco años de trabajo.

Realmente podemos hablar de tres fases o partes del trabajo.

Todo comenzó con una investigación sobre una familia consanguínea afectada por el POI. Lo primero que hizo el equipo de investigación fue secuenciar el exoma completo (parte del genoma que codifica las proteínas) de las mujeres de esa familia. Entonces secuenciaron el exoma de dos hermanas afectadas por POI y otra hermana fértil. Después de realizar el análisis comparativo apropiado, identificaron una mutación puntual en HSF2BP como responsable de la enfermedad. HSF2BP es una proteína requerida para el proceso de reparación discutido anteriormente que ocurre en la profase I de la meiosis. En particular, participa en la localización de otras proteínas (recombinasas RAD51 y DMC1).

Luego, los investigadores generaron dos modelos de ratón modificados genéticamente. Uno de ellos no tenía el gen Hsf2bp. En el otro modelo, introdujeron la variante modificada del gen humano que habían identificado en la familia examinada. Luego analizaron la fertilidad de estos ratones y los cambios en el mecanismo de meiosis que presentaban ambos modelos. En el primer modelo de ratón, la ausencia completa de HSF2BP en el ratón significa que las recombinasas mencionadas anteriormente no están correctamente localizadas. Esto conduce a graves errores de recombinación con cruces faltantes, gametos faltantes e infertilidad en los hombres y una disminución significativa de la fertilidad en las mujeres. En el segundo modelo, la introducción de la mutación en HSF2BP, responsable del POI en humanos, en el ratón conduce a defectos sutiles en la reparación de las roturas de doble hebra del ADN que ocurren en la profase I de la meiosis. Esto a su vez conduce a una disminución de la fertilidad de las hembras. Estos defectos se deben al hecho de que la presencia de HSF2BP mutante provoca una disminución en la cantidad de sí mismo por razones desconocidas. Estos resultados muestran que la variante HSF2BP identificada en humanos es de hecho la causa de infertilidad en la familia POI.

Para investigar el mecanismo por el cual la mutación en HSF2BP provoca una disminución en su expresión o en su estabilidad, analizaron nuevas proteínas que interactúan con HSF2BP. Para ello, los investigadores realizaron una prueba de interacción de proteínas en levadura. Esto les permitió identificar una nueva proteína anónima con una función desconocida (C19ORF57, bautizada como BMRE1), que forma un complejo con HSF2BP y otras dos proteínas esenciales para la recombinación meiótica, p. PALB2 y el supresor de tumores de cáncer de mama BRCA2. Luego se creó un nuevo modelo de ratón en el que se eliminó el gen BMRE1. Este modelo tenía un bloqueo de recombinación meiótico idéntico al del modelo en el que se había eliminado HSF2BP y, por tanto, era estéril. La reducción en la expresión de la forma mutada de HSF2BP POI en el ratón se debe a la menor expresión de BRME1, que a su vez probablemente actúa reduciendo la expresión de sí mismo (bucle de retroalimentación negativa).

CONCLUSIONES

El grupo CIC encontró una mutación causante de POI y determinó su mecanismo de acción al identificar una nueva proteína involucrada en el proceso de recombinación meiótica. Esta investigación ha permitido identificar la causa genética de la infertilidad en una familia con insuficiencia ovárica prematura. De esta forma, el análisis de este gen se puede sumar a la lista de genes analizados en los “Paneles de Infertilidad”, incluidos aquellos que han demostrado estar directamente relacionados con problemas de fertilidad en humanos.

Este texto fue editado por Alberto Martín Pendás, uno de los autores del artículo.

Artículo original: Un error en HSF2BP que causa insuficiencia ovárica primaria afecta la recombinación meiótica a través de su nuevo interactor C19ORF57 / BRME1. Natalia Felipe-Medina, Sandrine Caburet, Fernando Sánchez-Sáez, Yazmine B. Condezo, Dirk G. de Rooij, Laura Gómez-H, Rodrigo García-Valiente, Anne Laure Todeschini, Paloma Duque, Manuel Adolfo Sánchez-Martin, Stavit A. Shalev, Elena Llano, Reiner A. Veitia, Alberto M. Pendás https://elifesciences.org/articles/56996