Estudios de asociación genética y GWAS

Un montón de Enfermedades que afectan a las personas hoy en día tienen una base genética. Esto significa que hay una mutación o una serie de mutaciones en el ADN una persona que causa la enfermedad o aumenta el riesgo de desarrollarla. En la mayoría de los casos, estas mutaciones afectan la proteína codificada en el gen en el que se encuentran. Por tanto, el primer paso para encontrar una cura para estas enfermedades es encontrar la mutación o mutaciones que las producen. Hasta hace poco, la técnica para detectar estas mutaciones era estudios de asociación genética. Estos estudios se basaron en secuenciar el ADN de un gen sospechoso de estar involucrado en la enfermedad, en personas enfermas y sanas, y tratar de averiguar qué mutación era más común en las personas enfermas. Estos estudios de asociación podrían extenderse a más de un gen sospechoso, aumentando la probabilidad de encontrar la mutación culpable de la enfermedad. En estos estudios, era muy deseable incluir a personas sanas y enfermas de la misma familia porque el número de diferencias de ADN entre parientes es menor que entre personas no relacionadas, lo que aumenta la probabilidad de detectar la mutación causante.

Usando estos estudios de asociación genética con genes candidatos, se han identificado genes (y mutaciones dentro de esos genes) que causan diversas enfermedades. Sin embargo, este tipo de estudios tiene sus limitaciones, como la identificación de los genes candidatos a estudiar, lo que requiere mucha experimentación previa para al menos sospechar que el gen que vamos a analizar puede estar implicado en la enfermedad. Además, este tipo de estudio de asociación solo permite la identificación de mutaciones asociadas a un gen en particular.

Esta suposición de que las enfermedades genéticas son causadas por un gen (o unos pocos genes) fue uno de los incentivos que dio a la Proyecto Genoma Humano. Cuando se hizo el anuncio oficial en 2000 de que se había completado el primer borrador del genoma humano, los científicos esperaban descubrir los genes que causan la gran mayoría de las enfermedades. Sin embargo, después de varios años y muchos estudios de asociación, se encontró que muchas de las enfermedades genéticas no se deben a una mutación en un gen en particular, sino a la combinación de muchas mutaciones en una gran cantidad de genes que forman parte del complejo. redes reguladoras. No obstante, se puede decir que desde que se publicó el genoma humano, se han descubierto varias mutaciones causantes de enfermedades utilizando estudios de asociación de genes candidatos.

La introducción de técnicas de secuenciación de próxima generación (NGS) en los últimos años ha dado como resultado que la secuenciación de un genoma ya no sea un proceso costoso y que requiere mucho tiempo. Gracias a esto, hemos podido pasar de estudios de asociación de genes candidatos a estudios de asociación de genoma completo conocidos como GWAS (estudios de asociación de todo el genoma). Los GWAS tienen la ventaja de que no es necesario tener un gen candidato, es decir, no se requiere una hipótesis previa de la asociación entre un gen y una enfermedad. Por lo tanto, GWAS, como su nombre indica, son estudios que analizan todas las mutaciones presentes en el genoma, lo que aumenta la probabilidad de encontrar el gen o genes que causan una enfermedad en particular. Un ejemplo rápido: digamos que queremos encontrar el gen que causa una enfermedad en particular. Lo primero que debemos hacer es reclutar personas con esta enfermedad (los llamados casos) y personas sanas (los llamados controles). Luego secuenciamos los genomas de todos ellos y finalmente hacemos el análisis estadístico, donde realizamos una prueba de asociación entre cada mutación y la enfermedad.

Hay muchos tipos de métodos estadísticos que se pueden utilizar para analizar los datos en un GWAS. En los estudios de casos y controles (como el ejemplo anterior), la prueba más simple es un simple chi-cuadrado para comparar la frecuencia de mutación entre casos y controles. Así, cada mutación se analiza por separado, y si la frecuencia de una mutación es significativamente mayor en los casos que en los controles, significa que esta mutación está asociada a la enfermedad.

Si bien GWAS es una gran ventaja sobre los estudios de asociación basados ​​en genes candidatos, también tiene una serie de limitaciones.

Una de las principales limitaciones es lo que en estadística se conoce como problema de prueba múltiple. En un GWAS, se calcula una prueba estadística para cada mutación, y el número de mutaciones que se analizarán suele ser de varios millones. Esto hace que la probabilidad de encontrar falsos positivos (es decir, mutaciones que no están realmente asociadas con la enfermedad, aunque el resultado de la prueba estadística nos dice que sí) es muy alta. Para reducir la probabilidad de encontrar falsos positivos, se requiere un gran número de personas en el estudio, es decir, debemos incluir muchos casos y controles. Afortunadamente, gracias al menor costo de la secuenciación mediante técnicas NGS, los GWAS ahora se realizan en miles de sujetos, lo que ha resultado en el descubrimiento de más mutaciones y genes relacionados con enfermedades en los últimos tres o cuatro años que en los últimos tres o cuatro cuatro años décadas.

Afortunadamente para nosotros (es decir, los científicos), las cosas son mucho más complejas de lo que pensábamos hasta hace poco. Digo afortunadamente porque si no fuera por ellos, no tendríamos trabajo. Ahora se sabe que las mutaciones en el ADN no son la única causa de enfermedad y que existen muchas otras modificaciones del material genético que también pueden tener un efecto importante. El estudio de estas modificaciones del ADN que no se deben a cambios en la secuencia de las bases se conoce como epigenética y probablemente será el tema de mi próximo artículo en este blog. ¡Manténganse al tanto!

Leave a Comment

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Scroll to Top