Medicina hiperpersonalizada: medicamentos para un paciente único. Milagro de mila

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No hace muchos días se publicó en varios medios una noticia que pudo haber pasado desapercibida. Se trata de crear la primera droga. totalmente personalizadopara un solo paciente. Intentaremos explicar en qué consistió este caso.

LA ENFERMEDAD

los Enfermedad pálida es el nombre que se utiliza para referirse a un grupo de trastornos del sistema nervioso. El nombre técnico es Lipofuscinosis Neuronal Ceroide o CLN.

¿Qué le pasa a esta enfermedad?

Es una enfermedad genética hereditaria causada por una mutación en un solo gen. Para cada gen tenemos dos copias (llamadas Alelos), uno que proviene de nuestra madre y el otro de nuestro padre. La mayoría de los CLN se heredan de manera autosómica recesiva, lo que significa que la mutación debe ocurrir en ambas copias del ADN al mismo tiempo para que ocurra la enfermedad. Hasta la fecha, se han identificado diez tipos genéticos diferentes de la enfermedad de Batten, denominados CLN1 a CLN10.

Cuando ocurre esta mutación recesiva, causa defectos dentro de la célula, particularmente en algunos de los orgánulos mencionados. Lisosomas. Los lisosomas son como una especie de bolsa que se adhiere al interior de la membrana celular. En su interior se encuentran proteínas con actividad enzimática que pueden hidrolizar, descomponer macromoléculas y convertirlas en otras mucho más pequeñas. Entre otras cosas, los lisosomas son responsables de reciclar los restos celulares que ya no se utilizan. También pueden destruir restos de virus y bacterias. Es decir, los lisosomas actúan como plantas de reciclaje intracelular. Si desea obtener más información al respecto, puede ver este video:

Bueno, en pacientes con una de las variantes de la enfermedad de Batten, sus células no pueden reciclar algunas de las moléculas que se acumulan en las neuronas. También se acumula lipofuscina, una sustancia amarilla compuesta de grasas y proteínas que se produce de forma natural cuando los lisosomas descomponen los lípidos. Estas acumulaciones de basura intracelular hacen que las células funcionen mal y aparezcan los síntomas de la enfermedad.

¿Cómo surge la enfermedad?

La mayoría de los CLN comienzan a manifestarse en la infancia. Los síntomas más comunes son pérdida de visión, movimientos anormales (ataxia), dificultad para concentrarse, pérdida de habilidades, demencia. Generalmente se trata de pacientes cuya condición física se está deteriorando y que están sentados en la cama y postrados en la cama sin poder comunicarse. La esperanza de vida es corta, pero depende en gran medida del tipo de dolencia pálida en cuestión. Generalmente, si los síntomas aparecen temprano, el paciente no va más allá de la infancia, mientras que si aparecen más tarde, puede llegar a la pubertad o incluso a los treinta. En los casos en que la enfermedad se desarrolla en la edad adulta, no tiene un impacto significativo en la esperanza de vida.

No existe tratamiento para esta enfermedad. Para el tipo 2 el Aprobado por la FDA en 2017 una terapia llamada cerliponasa alfa (Brineura®), que no cura, pero reduce o detiene los síntomas.

EL PACIENTE

Mila Makovec tiene ocho años. Parecía una niña sana hasta los tres años, sin mayores problemas de salud. Fue a esta edad que los padres se dieron cuenta de que estaba atascado con unas pocas palabras y que un pie se torcía un poco hacia adentro. A los cuatro años empezó a pegarse libros a la cara para poder verlos. A veces, cuando tenía cinco años, se caía de espaldas y hacía movimientos extraños con los pies. Unos años más tarde se quedó ciega y no podía ponerse de pie ni levantar la cabeza. También debe ser alimentado a través de una sonda de alimentación y tiene convulsiones frecuentes (hasta 30) todos los días. En 2016, a la edad de seis años, le diagnosticaron la enfermedad de Batten, en particular el tipo CLN7.

¿DÓNDE ESTÁ EL CAMBIO MOLECULAR DE MILAS?

En diciembre de 2016, los médicos que trataban a Mila en Colorado decidieron secuenciar la parte codificante del genoma de Mila (llamados exones, la parte del ADN que produce proteínas) para encontrar la causa de su enfermedad. El análisis de ADN pudo identificar una mutación en el gen llamado CLN7. Este gen contiene la información necesaria para sintetizar una proteína que participa en el movimiento de moléculas a través de la membrana del lisosoma. Lo extraño fue que la mutación estaba solo en una de las dos copias de su ADN. Solo la copia paterna tenía la mutación. Entonces, ¿por qué Mila desarrolló la enfermedad? Para comprender mejor lo que estaba sucediendo, se tuvo que secuenciar todo el genoma de Mila, es decir, no solo la parte codificante (exones), sino también la parte no codificante (los llamados intrones). Esta es una prueba cara y difícil de interpretar. El caso llegó al neurólogo a principios de 2017. Timothy yu, desde Hospital de Niños de Boston Su esposa, también médica, leyó el caso en un grupo de Facebook y decidió ayudar. En solo un mes, el laboratorio de Yu tenía los datos. Si bien confirmaron los datos del análisis de los médicos en Colorado, también se dieron cuenta de que la parte no codificando la copia materna del gen CLN7 no se correspondía con la secuencia normal: ¡había una secuencia de aproximadamente 2000 nucleótidos que no debería estar presente! Se trataba de uno Transposón. Este nombre poco común solo significa que es un fragmento de ADN que puede copiarse e integrarse a sí mismo y aparecer en cualquier parte del ADN (un proceso llamado transposición). En particular, fue un Retrotransposón, un fragmento de ADN que utiliza un intermedio de ARN para moverse. Este retrotransposón causó un error cuando el alelo CLN7 de la madre tuvo que copiarse en el ARN mensajero para producir la proteína. El transposón actúa como un exón adicional y crea un empalme incorrecto, pero también se produce un ARNm correcto. Como resultado, se produjo una proteína más corta que no funcionó. Como resultado, Mila tenía ambas copias de su gen CLN7 «incorrectas», aunque cada copia tenía un cambio diferente.

¿CÓMO «SOLUCIONAR» ESTE FALLO MOLECULAR?

Dr. El equipo de Yu decidió corregir el error en la copia de la madre (causado por la instalación del retrotransposón). Se eligió un enfoque terapéutico que consistía en el uso de oligonucleótidos antisentido (ASO). Puede sonar muy extraño, pero es fácil de entender. Expliquemos un poco. Un oligonucleótido antisentido es simplemente una cadena de 13 a 25 nucleótidos que puede unirse a un ARN mensajero (ya que es complementario a él). Al unirse a este ARN mensajero, lo «bloquea» de tal manera que no se puede producir la proteína. En el caso de Mila, el fármaco bloquea el ARNm incorrecto pero permite que el ARNm correcto provenga de la madre.

El equipo de Yu diseñó el oligonucleótido antisentido y descubrió que realmente funcionaba en las células de la piel tomadas de la niña y cultivadas. Inmediatamente después, encontró una empresa que podía hacerlo rápidamente. En diciembre de 2017, la nueva terapia estaba disponible y se llamó milasen. La FDA actuó rápidamente y en enero de 2018 otorgó la aprobación para el tratamiento.

Aquí hay un video del Boston Children’s Hospital que explica el caso de Mila:

El tratamiento comenzó con una infusión de Milasen en la médula espinal en dosis bajas. Luego se aumentó la dosis cada dos semanas cuando vieron que Mila la toleraba bien.

RESULTADOS

Los efectos en Mila fueron positivos. Después de un año de tratamiento, aunque no podemos hablar de cura, podemos hablar de mejora en algunos aspectos. Las convulsiones han disminuido drásticamente, los resultados obtenidos en las pruebas neurológicas se han estabilizado o mejorado, y su volumen cerebral está disminuyendo. No solo eso, sino también algunas otras mejoras, como mayor fuerza en la parte superior del cuerpo y piernas, mayor estado de alerta, mayor capacidad para tragar … Mila está clínicamente estable y no empeora. Sin embargo, todavía no puede hablar ni ver y necesita ayuda para caminar.

No se encontró una «cura mágica», pero se logró al menos una opción para los pacientes que no la habían tenido previamente y que solo podían ver cómo sus capacidades vitales se deterioraban más y más día a día hasta que finalmente murieron.

MEDICINA HIPERPERSONALIZADA

Tras este caso, se discutirá, entre otras cosas, si la llamada medicina hiperpersonalizada, en la que se desarrollan y fabrican determinados fármacos para determinados pacientes, puede ser una realidad teniendo en cuenta los costes o no de millones de dólares. en cada caso. Aunque no se ha excedido el costo de todo el proceso de tratamiento de Mila, se estima que oscila entre $ 3 millones y $ 5 millones. El tratamiento fue financiado por el propio Boston Children’s Hospital, subvenciones para investigación y dos fundaciones privadas, incluida la fundación establecida por los padres de Mila, la Mila’s Miracle Foundation.

Dr. El propio Yu dijo que más de un centenar de padres se han puesto en contacto con él para pedirle ayuda para tratar a sus hijos. Evidentemente, su equipo es incapaz de ayudar a todos, a pesar de que ha puesto en marcha un proyecto piloto para conseguir un tratamiento totalmente personalizado de doce pacientes.

Por otro lado, la FDA ha expresado preocupación o duda en tales casos al citar n = 1 estudios, es decir, estudios clínicos en los que solo hay un paciente. Intenta desarrollar un conjunto de criterios que los médicos puedan seguir en tales situaciones.

Hinchar:

Sobre la enfermedad: https://www.ninds.nih.gov/disorders/patient-caregiver-education/fact-sheets/batten-disease-fact-sheet

Artículos: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1813279

Fundación Milas Miracle: https://www.stopbatten.org/

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