La nueva vida de la talidomida

la-nueva-vida-de-la-talidomida

Table of Contents

Talidomida, lamentablemente conocida por el caso de síndrome tóxico en mujeres embarazadastiene un nuevo resurgimiento como droga. En esta ocasión se utiliza para tratar un tipo de cáncer conocido como con gran eficacia. Mieloma múltiple. En este artículo examinaremos cómo identificar nuevos consumidores de drogas, también conocido como Reposicionamiento de fármacosofrece a los pacientes una nueva oportunidad sin tener que gastar mucho dinero en ensayos clínicos y mucho más rápido.

Mieloma múltiple, ¿qué es?

los Mieloma múltiple Básicamente es un cáncer que afecta a las células plasmáticas. Pero después de esta definición, por supuesto, surge inmediatamente la siguiente pregunta: ¿Qué son las células plasmáticas? Las células plasmáticas son un tipo de célula que se encarga de producir anticuerpos, nuestra mejor defensa contra las infecciones. Por lo general, se encuentran en la médula ósea y son una parte importante del sistema inmunológico. Como sabe, el sistema inmunológico está formado por varios tipos de células que trabajan juntas para combatir infecciones y otras enfermedades. Estos tipos de células incluyen linfocitos (también conocidos como linfocitos), granulocitos, macrófagos, células dendríticas y células plasmáticas. los Linfocitos son uno de los principales tipos de glóbulos blancos del sistema inmunológico y se dividen en células T y B. Los linfocitos se encuentran en muchas áreas del cuerpo, como los ganglios linfáticos, la médula ósea, los intestinos y el torrente sanguíneo, y patrullan para combatir los patógenos (generalmente virus y / o bacterias). Cuando las células B se encuentran con un virus o una bacteria, responden a la infección, maduran y se convierten en auténticas fábricas de anticuerpos contra esa infección. Cuando la infección desaparece, el organismo conserva algunas de estas fábricas (células B maduras, como decíamos) almacenándolas en la médula ósea para poder responder más rápidamente a futuras infecciones. Esta es la base de las vacunas, por ejemplo. Estas fábricas de anticuerpos almacenados (o células B maduras) se denominan células plasmáticas.

Esquema con los diferentes tipos de células. Tenga en cuenta que las células plasmáticas son una variedad diferenciada (o «madura») que producen anticuerpos a partir de los linfocitos B. La imagen procede de la web de la Fundación José Carreras.

Además de las células plasmáticas, la médula ósea normal también alberga otras células sanguíneas como los glóbulos rojos, otros glóbulos blancos y las plaquetas, tipos de células que son esenciales para la vida. los El mieloma múltiple ocurre cuando las células plasmáticas se vuelven cancerosas y crecen fuera de control. Estas células tumorales desplazan al resto de las células de la médula ósea, lo que provoca anemia o inmunodeficiencia. Dirás por qué Bueno, porque las células plasmáticas tumorales están creciendo tan rápido que literalmente ocupan todo el espacio, sin dejar espacio para que “nazcan” más glóbulos rojos, y eso es serio. También surge otro problema; Las células plasmáticas se especializan en la producción de anticuerpos contra cierto tipo de patógeno. Piense que tenemos células plasmáticas para todas las enfermedades con las que nos han vacunado o que hemos experimentado, y estas células plasmáticas producen diferentes anticuerpos contra todos estos patógenos. En otras palabras, cada uno de nosotros tiene anticuerpos en la sangre contra cualquier enfermedad que hayamos sufrido, lo que nos protege. Sin embargo, el cáncer solo ocurre en una de estas células plasmáticas, por lo que hay un exceso del anticuerpo en el que se especializan, pero solo uno. Además, piense que el resto de células plasmáticas se reducirán o eliminarán porque no dejan espacio para establecerse y por tanto disminuirá la producción de otros anticuerpos. Este efecto se conoce por varios nombres que incluyen inmunoglobulina monoclonal, proteína monoclonal (proteína M), pico M o paraproteína, y es una característica de la enfermedad.

Las células tumorales se convierten en la mayoría y reducen otras poblaciones de células responsables de producir linfocitos o glóbulos rojos, creando así anemia. Además, hay un aumento anormal de un tipo de anticuerpo, lo que conduce a una inmunodeficiencia.

REPOSICIONAMIENTO DE TALIDOMIDA PARA EL TRATAMIENTO DEL MIELOMA MÚLTIPLE

Hay varios tratamientos disponibles para este tipo de cáncer, incluido un trasplante de médula ósea, dexametasona o bortezomib. Sin embargo, existen muy pocas opciones para los pacientes que no responden a estos tratamientos. En 2006 el FDA (la Agencia Estadounidense de Medicamentos) aprueba el uso de lenalidomida (una versión menos tóxica de la talidomida) en combinación con dexametasona para el tratamiento del mieloma múltiple en pacientes que han sido tratados previamente. Se trataba de una droga que se conocía desde los años cincuenta y sesenta. Aunque originalmente (y lamentablemente) se usó para prevenir las náuseas en mujeres embarazadas, sin saber que causaba deformidades en los fetos. No fue hasta 2014 que el fascinante mecanismo biológico que explica su función se descubre en dos fantásticos artículos publicados en Science. 1 Y. dos, catapulta su uso y sirve de base para el desarrollo de otros tratamientos. En 2015, se aprobó lenalidomida más dexametasona para su uso en pacientes recién diagnosticados, y en 2017, se aprobó su uso para todos los pacientes, incluida la terapia de mantenimiento y la terapia preventiva en pacientes que han recibido trasplantes de médula ósea. La talidomida y sus derivados pueden reducir la cantidad de células tumorales. Por supuesto, este efecto es muy bien recibido por la comunidad científica, ya que hay pocas opciones disponibles para tratar el mieloma múltiple. Aún más interesante es su modo de acción, un maravilloso mecanismo que utiliza la propia maquinaria de descomposición de proteínas de la célula. Pero vayamos paso a paso.

Las células de mieloma dependen de dos proteínas con nombres mitológicos, Aiolos e Ikaros. Estas dos proteínas son factores de transcripción, que son verdaderos ingenieros encargados de reprogramar las células e incluso convertir la célula normal en un tumor. ¿Qué significa que eres adicto? Bueno, sin estas proteínas, las células tumorales no pueden sobrevivir. Es decir, nos muestran su fuerza, pero también su talón de Aquiles. El objetivo es claro, si podemos eliminar estas dos proteínas, podríamos matar las células cancerosas. Parece fácil, pero, por supuesto, la célula cancerosa también hará lo que sea necesario para evitar la eliminación de estas dos proteínas. Milagrosamente, la talidomida reduce los niveles de estas dos proteínas, requiere un tratamiento eficaz para esta enfermedad y nos enseña un mecanismo que se puede utilizar para muchos otros tumores.

Para comprender cómo la talidomida reduce la extensión de esta enfermedad, necesitamos presentar un nuevo actor: Basurero contiene la célula, también conocida como proteasoma. Este triturador de basura es un mecanismo mediante el cual se reciclan proteínas viejas o defectuosas. Las células como nosotros también reciclan proteínas y las descomponen en pequeñas moléculas que luego reutilizan para producir otras proteínas. Esta eliminación de desechos está muy controlada porque cuando descomponemos proteínas importantes, la célula muere de forma natural. Y ahí está la clave, la talidomida engaña a este sistema para obligarlo a triturar estas dos proteínas importantes para la célula. El triturador de basura funciona de una manera muy extraña. Es responsable de descomponer todas las proteínas que están marcadas con una «bandera» llamada ubiquitina. Este proteasoma no es muy selectivo, todo lo que tiene varias de estas banderas está desglosado. Por tanto, el proteasoma no nos da muchas opciones y tenemos poco que hacer. Sin embargo, podemos «engañar» a la maquinaria encargada de colocar esta bandera o ubiquitina.

La ubiquitina es una pequeña proteína que se descubrió en 1975 y, como su nombre indica, es ubicua en las células eucariotas. El sistema de ubiquitinación de proteínas fue desarrollado por el grupo del Dr. Ciechanover, un logro que ganó el Premio Nobel de Química en 2004. Este grupo caracterizó la función de la ubiquitina como un signo de la posterior degradación de las proteínas en este triturador de basura. ¿Como funciona? La ubiquitina se carga y activa mediante un complejo enzimático llamado E1 y E2. Tan pronto como este complejo enzimático esté activo, necesita un tercer componente, E3. Este E3 es quien decide dónde colocar la ubiquitina. Funciona como una llave que solo puede reconocer una región (sería la «cerradura», aunque la palabra científica es «degron»)) que está presente en una o más proteínas. Recuerde que la molécula que transporta la ubiquitina se está descomponiendo. No hay vuelta atrás, por lo que este sistema no puede agregar ubiquitina felizmente. Hay cientos de E3, cada uno de los cuales identifica diferentes proteínas de acuerdo con este esquema de bloqueo de claves para que una célula pueda regular estas proteínas E3 para regular los niveles de proteínas.

Diagrama funcional de la degradación de proteínas a través del proteasoma. Genética de la enfermedad del proteasoma

¿Qué hacen las células de mieloma? Aumentan el nivel de expresión y eliminan los mecanismos que pueden reducir estas dos proteínas tan importantes para ellos, Ikaros y Aiolos.

¿Qué sucede cuando tratamos estos tumores con talidomida (o sus análogos)? Bueno, sorprendentemente, la talidomida se conecta a un E3 (llamado Cereblon CRBN) y modifica esa clave para que ahora reconozca a Ikaros y Aiolos. Como si fuera un grano que ahora puede abrir una nueva cerradura. Sorprendente, ¿verdad? Y, por supuesto, el E3 modificado hace lo que sabe hacer, que es golpear una molécula de ubiquitina contra Ikaros y Aiolos y otra y otra … y con todas estas señales el triturador de basura hace lo que sabe hacer, se descomponen. y sin estas proteínas muere la célula de mieloma múltiple.

La talidomida (o sus análogos resumidos como IMiD) modifica la superficie del complejo E3 (CRBN) actuando como un adhesivo y permitiendo que la proteína Ikaros (IKZF1) se descomponga.

Este efecto e información abren la puerta a un conjunto completamente nuevo de tratamientos, ya que podemos modificar el E3 (las claves) para descomponer las proteínas que queremos y ¡todo lo hace la propia célula a través de su sistema de reciclaje! Gracias a este efecto se han obtenido varios agentes antitumorales como PROTACS, que se utilizan actualmente para tratar el cáncer de mama.

Por supuesto, las células tumorales se defienden y desarrollan sistemas para ocultar las cerraduras y evitar la ubiquitinación por los E3. Imagínese … ¡una verdadera carrera evolutiva por la supervivencia! Aunque eso lo veremos en otro post.

REFERENCIAS:

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *

Share on facebook
Share on twitter
Share on pinterest
Share on whatsapp
Share on telegram